Registration Dossier

Administrative data

Key value for chemical safety assessment

Effects on fertility

Link to relevant study records
Reference
Endpoint:
two-generation reproductive toxicity
Remarks:
based on test type (migrated information)
Type of information:
experimental study
Adequacy of study:
key study
Study period:
1989-04-06 - 1990-05-30
Reliability:
2 (reliable with restrictions)
Rationale for reliability incl. deficiencies:
other: This animal study is not performed according to GLP, but the test parameters are well documented and scientifically acceptable.
Qualifier:
according to guideline
Guideline:
OECD Guideline 416 (Two-Generation Reproduction Toxicity Study)
GLP compliance:
no
Species:
rat
Strain:
Wistar
Sex:
male/female
Details on test animals or test system and environmental conditions:
4 weeks old SPF Wistar male and female rats were purchased from Laboratory Animals Institute. An acclimatisation period of at least 10 days was allowed before starting the study.
Temperature and relative humidity in the animal rooms were recorded daily and the records retained. The avarage values were 21+-3 c for temperature and 30-70% for relative humidity.
Study period: 1989-04-06 - 1990-05-30
Route of administration:
oral: feed
Type of inhalation exposure (if applicable):
not specified
Vehicle:
not specified
Details on exposure:
Three groups of SPF Wistar rats were dosed with EPTC technical dietary route through 2-generation inclusive at nominal dosage of 250, 500, 1000 mg/kg diet respectively. A fourth group (0 mg EPTC/kg) served as vehicle control.
Details on mating procedure:
A nőstényeket a hímekkel 2:1 arányban pároztatták. A pároztatást követő reggelen a nőstényekből vett hüvelykenetet mikroszkópikusan ellenőrizték. Az itt megállapított adatokat rögzítették és meghatározták a kopulációs arányt.
Analytical verification of doses or concentrations:
yes
Details on analytical verification of doses or concentrations:
The experimental diet EPTC content was controlled by batches using a GLC (gas chromatography) method described in Analytical methods for Pesticides and Plant Groth Regulators.
Duration of treatment / exposure:
1989-04-06 - 1990-05-30
Details on study schedule:
Szülői P0 generáció
- A kezelés időtartama és gyakorisága: Hím: naponta, legalább 10 héttel a pároztatás előtt az F1b újszülöttek elválasztásáig. Nőstény: naponta, legalább 10 héttel a pároztatás előtt az F1b utódok elválasztásáig.
- a kezelt csoportok nagysága: kielégítő, mintegy 20-20 vemhes nőstény elérése
-kontroll csoport nagysága: kielégítő, mintegy 20 vemhes nőstény elérése
- pároztatás: 1 hím: 2 nőstény maximum 10 napon keresztül
-boncolás ideje: hím: második pároztatást követően, nőstény az F2b újszülöttek elválsztását követően

Szülői F1 generáció
- A kezelés időtartama és gyakorisága: Hím: naponta, az elválasztástól a pároztatási periódus befejezéséig. Nőstény: naponta, az elválasztástól az F2b újszülöttek elválasztásáig.
- az állatok kiválasztása a pároztatáshoz: randomizáltan, mindegyik alomból
- csoportméretek: kielégítő mintegy 20 vemhes nőstény elérése
- az alom standardizálása: az almok nagysága 8 újszülöttre redukálva a születési napon.
- pároztatás ideje: a patkányok legalább 13 hetes korúk
- a boncolás ideje: hímeknél: a második pároztatást követően, nőstényeknél: a második, F2b újszülöttek elválasztását követően.

F2a és F2b almok:
- feldolgozás ideje: hímek: elválasztás után
nőstények: elválasztás után

A szülői párok és újszülöttek vizsgálatai mindegyik generációnál
- klinikai tünetek és mortalitás: naponta mindegyik állaton
- testsúly adatok P0 és P1: a kezelés első napján, majd azt követően hetente
- az újszülöttek száma és megjelenése: a született utódok számának rögzítése, az élve születettekn a makroszkópikus eltérések rögzítése
- kórboncolás: minden szülői állaton és utódon
- szövettan: a viszgálatra kerülő szervek reprodukciós és célszervek, P0, F1 és F1b és F2b állatoknál.
Remarks:
Doses / Concentrations:
0
Basis:
nominal in diet
control group: 1-30 female, 121-135 male
Remarks:
Doses / Concentrations:
250 mg/kg
Basis:
nominal in diet
31-60 female, 136-150 male
Remarks:
Doses / Concentrations:
500 mg/kg
Basis:
nominal in diet
61-90 female, 151-165 male
Remarks:
Doses / Concentrations:
1000 mg/kg
Basis:
nominal in diet
91-120 female, 166-180 male
No. of animals per sex per dose:
30 females and 15 males / dose ( see the numbers at doses/concentrations above).
Control animals:
yes
Positive control:
no data
Statistics:
A szülői tápfogyasztás és minden testtömeg adat Student-t próbával került elemzésre.
Offspring viability indices:
viability index calculated: number of pups live on day 4 of lactation/ number of live on day 0 of lactation
Clinical signs:
no effects observed
Description (incidence and severity):
daily
Body weight and weight changes:
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Food consumption and compound intake (if feeding study):
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Histopathological findings: non-neoplastic:
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Other effects:
no effects observed
Description (incidence and severity):
Test substance intake: recorded
Histopathological studies on male rats ( P0, F1, F1b, F2b)
The following tissues from the control and treated parental animals and offsprings were routinely examined microscopically using hematoxylin-eosin method: lung, spleen, liver, kidneys, heart, testes, prostate, epididymis, seminal vesicles.

Histopathological studies on female rats ( P0, F1, F1b, F2b)
The following tissues from the control and treated parental animals and offsprings were routinely examined microscopically using hematoxylin-eosin method: lung, spleen, liver, kidneys, mammary gl., ovaries, uterus, vagina, heart
Dose descriptor:
NOAEL
Effect level:
> 40 mg/kg bw/day
Based on:
test mat.
Sex:
male/female
Clinical signs:
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Mortality / viability:
no mortality observed
Description (incidence and severity):
viability index calculation
Body weight and weight changes:
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Histopathological findings:
no effects observed
Description (incidence and severity):
recorded
Copulation index, fertility index, gestation index, lactation index and viability index were calculated.

Histopathological studies on male rats ( P0, F1, F1b, F2b)
The following tissues from the control and treated parental animals and offsprings were routinely examined microscopically using hematoxylin-eosin method: lung, spleen, liver, kidneys, heart, testes, prostate, epididymis, seminal vesicles.

Histopathological studies on female rats ( P0, F1, F1b, F2b)
The following tissues from the control and treated parental animals and offsprings were routinely examined microscopically using hematoxylin-eosin method: lung, spleen, liver, kidneys, mammary gl., ovaries, uterus, vagina, heart
Dose descriptor:
NOAEL
Generation:
F1
Effect level:
> 40 mg/kg bw/day
Based on:
test mat.
Sex:
male/female
Reproductive effects observed:
not specified
Conclusions:
Corresponding to the data evaluated from this study the 2-generation reproduction toxicity no observed effect level (NOEL) is more than 40 mg/kg animal/day.
Executive summary:

Three groups of SPF Wistar rats were dosed with EPTC technical dietary route through 2 -generation inclusive at nominal dosages of 250, 500, 1000 mg/kg diet respectively. A fourth group served as vehicle control.

Summarizing the results of the 2 -generation reproduction toxicity study the following items can be conluded:

There were not any test material related clinical signs and mortality during the 2 -generation reproduction toxicity study.

The applied dose-levels have not affected the food consumption habits of the test animals.

The applied doses have not caused considerable alteration in food consumption data, in body weight and body weight gain, of treated animals compared to control.

The nominal doses in diet were 0, 250, 500, 1000 mg/kg which were corrected by the analytical control of diet. On this basis and taking into consideration the food consumption data the following active ingredient intakes were calculated ( mg/kg animal/day

P0 generation: 0, 8,8, 18.0, 39.2

F1 generation: 0, 8,8, 18.2, 39.0

There was not any dose-response effect found at any dose-level and generation at necropsy.

The histopathological study have not shown any test material related characteristic histomorphological change in the treated groups during the 2 -generation.

Due to the calculated reproductional indices there were not significant differences in copulation, fertility, gestation, lactation, viability parameters of treated groups compared to the control data in both P0 and F1 generation.

During the study there was not any indication for the possible teratognomic potential of test material EPTC technical.

Corresponding to the data evaluated from this study the 2-generation reproduction toxicity no observed effect level (NOEL) is more than 40 mg/kg body weight/day.

Effect on fertility: via oral route
Endpoint conclusion:
no adverse effect observed
Dose descriptor:
NOAEL
40 mg/kg bw/day
Species:
rat
Quality of whole database:
very good quality, OECD 416 guideline followed
The 2-generation reproduction toxicity no observed effect level (NOEL) is more than 40 mg/kg animal/day
Additional information

Three groups of SPF Wistar rats were dosed with EPTC tecnical dietary route through 2 -generation inclusive at nominal dosages of 250, 500, 1000 mg/kg diet respectively. A fourth group served as vehicle control.

Summarizing the results of the 2 -generation reproduction toxicity study the following items can be conluded:

There were not any test material related clinical signs and mortality during the study.

The applied doses have not caused considerable alteration in food consumption data, in body weight and body weight gain, of treated animals compared to control.

At necropsy and histopathological study there was not any effect observed on/in the examined reproductive organs and other target organs in the treated animals groups.

Due to the calculated reproductional indices there were not significant differences in copulation, fertility, gestation, lactation, viability parameters of treated groups compared to the control data in both P0 and F1 generation.

Corresponding to the data evaluated from this study the 2-generation reproduction toxicity no observed effect level (NOEL) is more than 40 mg/kg animal/day.


Short description of key information:
The 2-generation reproduction toxicity no observed effect level (NOEL) is more than 40 mg/kg animal/day

Justification for selection of Effect on fertility via oral route:
reliable study

Effects on developmental toxicity

Link to relevant study records
Reference
Endpoint:
developmental toxicity
Type of information:
experimental study
Adequacy of study:
key study
Study period:
1986
Reliability:
2 (reliable with restrictions)
Rationale for reliability incl. deficiencies:
other: This animal study is not performed according to GLP, but the test parameters are well documented and scientifically acceptable.
Qualifier:
no guideline followed
Principles of method if other than guideline:
1. Vizsgálati anyag
2.Módszerek
2.1 Kísérleti állat, állattartási körülmények
2.2. Pároztatás, terhesség alatti vizsgálatok
2.3. A kezelés módja, dózisok
2.4 Feldolgozás
2.5 Számítások, vizsgálati paraméterek
3. Eredmények
GLP compliance:
no
Species:
rat
Strain:
Wistar
Details on test animals or test system and environmental conditions:
Életkor: nőstények 65 +- 2 nap ( "1"-es vonal) hímek 80+-2 nap ("2"-es vonal)
Jelölés: egyedileg, füllyukasztással
Ketrec: III. típusú polikarbonát alj, acél tető
Ketrecenkénti állatszám: 6
Alom: faforgács
Ketreccsere: heti háromszor
Itatás: ad libitum, naponta friss csapvízzel
Etetés: ad libitum, LATI egységes patkánytáp
Szobahőmérséklet: 22+-2C
Páratartalom: 50+-10 rel%
Világítás: 12 óra fény, 12 óra sötét
Légcsere: 12-15 x/óra
Használt fertőtlenítőszer: Nitrogenol ( 1%)
Karanténidő: 10 nap
Route of administration:
oral: feed
Analytical verification of doses or concentrations:
not specified
Details on mating procedure:
A kísérlet során a nőstényeket reggel 5 órától 8 óráig raktuk össze a hímekkel 3:1 arányban, majd hüvelykenetet vettünk. Párzottnak tekintettük az állatot, ha 15-os metilénkékkel megfestett hüvelykenetében spermiumokat találtunk. Ezt a napot tekintettük a terhesség első napjának. A terheseket a párzási napok szerint elkülönítettük. Testtömegüket az első napon, majd a 7.naptól hetente 3-szor mértük. A megtermékenyülést és az implantációt a terhesség 14. -15. napján jelentkező hüvelyvérzés vizsgálatával ellenőriztük.
Duration of treatment / exposure:
Kezelés módja: per os, gyomorszondával ( 5 ml/kg)
Kezelés ideje: 7.-16. terhességi nap
Kontroll:kezeletlen kontroll és vehiculumos kontroll
Vehiculum: Oleum helianthi
Duration of test:
Kezelés ideje: 7.-16. terhességi nap
Remarks:
Doses / Concentrations:
0 mg/kg
Basis:
nominal in diet
kezeltelen kontroll 28 female
Remarks:
Doses / Concentrations:
5 ml/kg
Basis:
nominal in diet
vehiculum 22 female
Remarks:
Doses / Concentrations:
25 mg/kg
Basis:
nominal in diet
22 female
Remarks:
Doses / Concentrations:
75 mg/kg
Basis:
nominal in diet
22 female
Remarks:
Doses / Concentrations:
225 mg/kg
Basis:
nominal in diet
24 female
No. of animals per sex per dose:
See them above at doses.
Control animals:
yes
Maternal examinations:
A vemheseket a 21. terhességi napon elvéreztettük, megviszgáltuk a zsigereket és az esetleges elváltozásokat feljegyeztük. Ezt követően a magzatokat az uterusszarvakkal együtt, valamint a petefészkeket oldalanként kiemeltük, leszámoltuk az élő magzatokat, a különböző időben elhalt implantátumokat (korai- és késői embrionális ill. fetális elhalás) és a sárgatesteket mindkét oldalon. Az élő magzatokat a placentákkal együtt kiemelltük, tömegüket megmértük és részletes külső vizsgálatot végeztünk. A magzatok kb. 50%-át Bouin keverékben rögzítettük, melyeket később alkoholos kimosás után boncmikroszkóp alatt felboncoltunk, és a zsigereket vizsgáltuk. A fejből kb. 2 mm vastag frontális szeleteket készítettünk Wilson módszere szerint és az agyat, valamint az érzékszerveket vizsgáltuk.
A magzatok másik 50%-át 96%-os etanolban fixáltuk tömegkategóriák szerint. A fixálódott magzatok zsigereit eltávolítottuk, majd KOH alizarin red S festés ( csont festés) után szintén boncmikroszkóp alatt csontváz vizsgálatot végeztünk. A mikromélia kvantitatív értékelése céljából mértük a femur hosszát és vastagságát okullármikrométerrel.
Statistics:
Átlag, standard error, Student-féle "t" próba és Chi-négyzet teszt
Indices:
Átlag, standard error, Student-féle "t" próba
- terhesek súlya a terhesség 1., 7. , 14. és 21. napján.
- terhesek súlygyarapodása a 7-14. és a 1-21- nap között.
- magzatok és placenták súlya almonként.
- femur hossza, vastagsága és femur-index (hossz / vastagság) almonként.
- Sárgatestek, implantátumok és élő magzatok száma almonként.

Százalékos átlag, standard error, Student-féle "t" próba
-Intrauterin halálozás almonként ( preimplantációs veszteség, posztimplantációs halálozás, ezen belül korai és késői embrionális, valamint fetális halálozás.
- Ivari megoszlás almonként
Magzati elváltozások ( minor elváltozás és vagy retardáció, torzulás/ almonként, a viszgálat iránya szerint ( külső, csontváz és zsigeri vizsgálat).

Chi-négyzet teszt
Intrauterin halálozás pre- és postimplantációs- korai és késői embrionális, fetális- magzati elváltozások.
-Magzatok ivari megoszlása.
Details on maternal toxic effects:
Maternal toxic effects:no effects

Details on maternal toxic effects:
A kezelt állatok tünetmentesek voltak, a kísérlet során egyik csoportban sem pusztult el állat.
Details on embryotoxic / teratogenic effects:
Embryotoxic / teratogenic effects:no effects
Dose descriptor:
NOEC
Effect level:
> 225 mg/kg bw/day
Based on:
test mat.
Basis for effect level:
other: teratogenicity
Dose descriptor:
NOAEC
Effect level:
> 225 mg/kg bw/day (actual dose received)
Based on:
test mat.
Basis for effect level:
other: embryotoxicity
Abnormalities:
not specified
Developmental effects observed:
not specified
Conclusions:
Az elvégzett vizsgálat alapján megállapítható, hogy a terhes patkányok a kezelést tünetmentesen tolerálták, a testtömeggyarapodásuk a legmagasabb dózisban kissé elmaradt a kontrollokétól.
Az intrauterin halálozás kontrollszintű volt, a magzatok átlagtömege mérsékelten alacsonyabb volt a 225 mikro/kg-os csoportban a kontrollhoz képest.
A talált elváltozások gyakorisága, típusa dózsifüggést nem mutatott, megegyezett az oldószeres kontroll csoporttal.
Az EPTC jelű vegyületnek az alkalmazott 25-, 75- és 225 mikroliter/kg kezelési dósziokban sem embriotoxikus, sem teratogén hatása nem volt LATI:HAN:WISTAR patkányban e dokumentációban leírt módon vizsgálva.
Executive summary:

Az elvégzett vizsgálat alapján megállapítható, hogy a terhes patkányok a kezelést tünetmentesen tolerálták, a testtömeggyarapodásuk a legmagasabb dózisban kissé elmaradt a kontrollokétól.

Az intrauterin halálozás kontrollszintű volt, a magzatok átlagtömege mérsékelten alacsonyabb volt a 225 mikro/kg-os csoportban a kontrollhoz képest.

A talált elváltozások gyakorisága, típusa dózsifüggést nem mutatott, megegyezett az oldószeres kontroll csoporttal.

Az EPTC jelű vegyületnek az alkalmazott 25-, 75- és 225 mikroliter/kg kezelési dósziokban sem embriotoxikus, sem teratogén hatása nem volt LATI:HAN:WISTAR patkányban a dokumentációban leírt módon vizsgálva.

NOAEC biztos, hogy nagyobb mint a legnagyobb dózis 225 mg/kg bw/day.

The developmental NOAEC was higher than 225 mg/kg bw/day dose level.

Effect on developmental toxicity: via oral route
Endpoint conclusion:
no adverse effect observed
Dose descriptor:
NOAEL
225 mg/kg bw/day
Study duration:
subacute
Species:
rat
Quality of whole database:
reliable NOAEL is more than 225 mg/kg bw/day
Additional information

Az elvégzett vizsgálat alapján megállapítható, hogy a terhes patkányok a kezelést tünetmentesen tolerálták, a testtömeggyarapodásuk a legmagasabb dózisban kissé elmaradt a kontrollokétól.

Az intrauterin halálozás kontrollszintű volt, a magzatok átlagtömege mérsékelten alacsonyabb volt a 225 mikro/kg-os csoportban a kontrollhoz képest.

A talált elváltozások gyakorisága, típusa dózsifüggést nem mutatott, megegyezett az oldószeres kontroll csoporttal.

Az EPTC jelű vegyületnek az alkalmazott 25-, 75- és 225 mikroliter/kg kezelési dósziokban sem embriotoxikus, sem teratogén hatása nem volt LATI:HAN:WISTAR patkányban a dokumentációban leírt módon vizsgálva.

NOAEC biztos, hogy nagyobb mint a legnagyobb dózis 225 mg/kg bw/day.

The developmental NOAEC was higher than 225 mg/kg bw/day dose level.


Justification for selection of Effect on developmental toxicity: via oral route:
reliable animal test

Justification for classification or non-classification

Additional information