Registration Dossier

Administrative data

Description of key information

Key value for chemical safety assessment

Repeated dose toxicity: via oral route - systemic effects

Link to relevant study records
Reference
Endpoint:
sub-chronic toxicity: oral
Type of information:
experimental study
Adequacy of study:
key study
Reliability:
1 (reliable without restriction)
Rationale for reliability incl. deficiencies:
guideline study
Qualifier:
according to
Guideline:
OECD Guideline 408 (Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity in Rodents)
Deviations:
not applicable
GLP compliance:
yes
Limit test:
no
Species:
rat
Strain:
Wistar
Details on species / strain selection:
Species: Rat
Strain: Wistar HanTM
Sub-strain: RccHanTMzWIST
Source of supply: Envigo RMS (UK) Ltd., Oxon, UK
Number: 80
Sex: Males and females
Age: Approximately 7 weeks on arrival
Weight Range: Males 188 — 235 g and Females 143 — 186 g
Sex:
male/female
Details on test animals and environmental conditions:
Environmental conditions will be maintained within the following target parameters:
Target temperature: 22 +/- 3 °C
Target humidity: 30 to 70%
Lighting: Twelve hours of continuous artificial light in each twenty-four hour
period
Ventilation: At least fifteen air changes per hour
Animals will be housed in accordance with the ‘Code of Practice for the Housing and Care of
Animals Used in Scientific Procedures’ and in alignment with the United Kingdom Home
Office recommendations and requirements.

Animals were gang-housed in groups of up to four by sex in polypropylene cages with stainless steel mesh lids and furnished with softwood flake bedding (Datesand Ltd., Cheshire, UK).

Certificates of analysis for the bedding will be provided by the supplier.

The bedding is considered not to contain any contaminants that could reasonably be expected to affect the purpose or integrity ofthe study.

Diet and Water
The animals were provided with Rodent 2014C Teklad Global Certified Pelleted Diet (Envigo RMS (UK) Ltd., Oxon, UK) and tap water ad libitum.

Drinking water is routinely analyzed (at least annually) and certificates of analysis for diet will be provided by the supplier.

The diet and drinking water are considered not to contain any contaminants that could reasonably be expected to affect the purpose or integrity ofthe study.

Environmental Enrichment
The animals were provided with environmental enrichment items: wooden chew blocks and cardboard fun tunnels (Datesand Ltd., Cheshire, UK) or suitable alternatives. Any alternatives used will be documented in the raw data for the study.

Certificates of analysis for the environmental enrichment items will be provided by the supplier.

These enrichment items are considered not to contain any contaminants that could reasonably be expected to affect the purpose or integrity ofthe study.

Pre—Test Procedures
Acclimatization Period
From arrival to the start of treatment was nine days A proportion ofthe animals will be weighed to confirm arrival body weights are ofthe correct specification.

Allocation
Animals were allocated to dose groups using a randomization procedure based on body weight at least five days prior to the start oftreatment. Animals were weighed on Day — 2 to ensure group mean are within an acceptable range.

Identification
Each animal was uniquely identified within the study by ear-punch. A color-coded cage card will be prepared with details of test item, study number, dose level, sex, numbers of animals, route of administration and Study Director responsible for the study.
Route of administration:
oral: gavage
Details on route of administration:
Once daily, by gavage, using a stainless steel dosing cannula attached to a graduated syringe for ninety consecutive days.
Vehicle:
arachis oil
Details on oral exposure:
Animals will be allocated to test groups as follows:

Dose groups Group Size Animal Numbers Treatment Necropsy
& Sex Males Females period Day
1. Control 10 male & 10 female 1-10 11-20 90 days 91
2. 100 mg/kg bw/d 10 male & 10 female 21-30 31-40 90 days 91
3. 300 mg/kg bw/d 10 male & 10 female 41-50 51-60 90 days 91
4. 1000 mg/kg bw/d 10 male & 10 female 61-70 71-80 90 days 91

Analytical verification of doses or concentrations:
yes
Details on analytical verification of doses or concentrations:
For the purpose of this study the test item was prepared at the appropriate concentrations as a solution in Arachis oil BP. The stability and homogeneity of the test item formulations were determined by Envigo Research Limited, Shardlow, UK, Analytical Services as part of this study. Results from the previous study show the formulations to be stable for at least 23 days when stored at approximately 4 °C in the dark. Formulations were therefore prepared fortnightly and stored at approximately 4 °C in the dark.

Samples of each test item formulation were taken on two occasions during the study and analyzed for concentration of 2,3-epoxypropyl neodecanoate at Envigo Research Limited, Shardlow, UK, Analytical Services. The method used for analysis of formulations and the results obtained are given in Annex 2. The results indicate that the prepared formulations were within 95-100% of the nominal concentration.
Duration of treatment / exposure:
90 days
Frequency of treatment:
Once per day
Dose / conc.:
0 mg/kg bw/day (actual dose received)
Dose / conc.:
100 mg/kg bw/day (actual dose received)
Dose / conc.:
300 mg/kg bw/day (actual dose received)
Dose / conc.:
1 000 mg/kg bw/day (actual dose received)
No. of animals per sex per dose:
10
Control animals:
yes, concurrent vehicle
Observations and examinations performed and frequency:
Morbidity/Mortality Inspection
Twice daily, early and late during the working period.

Clinical Observations
All animals were examined for overt signs of toxicity, ill-health or behavioral change immediately before dosing, up to thirty minutes post dosing and one hour after dosing. All observations were recorded.

Body Weights
Individual body weights were recorded on Day 1 (prior to dosing) and at weekly intervals thereafter. Body weights were also recorded at terminal kill.

Food Consumption
Food consumption was recorded for each cage group at weekly intervals throughout the study. Food conversion efficiency was calculated retrospectively.

Water Consumption
Water intake was measured and recorded daily for each cage group during the first two weeks of the study and during Weeks 10 to 11.

Specialist Evaluations
Functional Observations
Prior to the start of treatment and at weekly intervals thereafter, all animals were observed for signs of functional/behavioral toxicity. During Week 12 functional performance tests were also performed on all animals together with an assessment of sensory reactivity to different stimuli.

Behavioral Assessment
Detailed individual clinical observations were performed for each animal using a purpose built arena. The following parameters were observed:
Gait Hyper/Hypothermia
Tremors Skin color
Twitches Respiration
Convulsions Palpebral closure
Bizarre/Abnormal/Stereotypic behavior Urination
Salivation Defecation
Pilo-erection Transfer arousal
Exophthalmia Tail elevation
Lachrymation

This test was developed from the methods used by Irwin (1968) and Moser et al (1988). The scoring system used is outlined in The Key to Scoring System and Explanation for Behavioral Assessments and Sensory Reactivity Tests.

Ophthalmoscopy
The eyes of all animals were examined pre-treatment and before termination of treatment (during Week 12). The eyes of all surviving control and high dose animals were examined before termination of treatment (during Week 12). Examinations included observation of the anterior structures of the eye, pupillary and corneal blink reflex. Following pupil dilation with 0.5% Tropicamide solution (Mydriacyl® 0.5%, Alcon Laboratories (UK) Ltd., Pentagon Park, Boundary Way, Hemel Hampstead, Hertfordshire), detailed examination of the internal structure of the eye using a direct ophthalmoscope was performed.

In-life Sampling and Analysis
Hematological and blood chemical investigations were performed on all surviving animals from each test and control group at the end of the study (Day 90). Blood samples were obtained from the lateral tail vein. Where necessary repeat samples were obtained by cardiac puncture prior to necropsy on Day 91. Animals were not fasted prior to sampling.

Hematology
Hemoglobin (Hb)
Erythrocyte count (RBC)
Hematocrit (Hot)
Erythrocyte indices
- mean corpuscular hemoglobin (MCH)
- mean corpuscular volume (MCV)
- mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC)
Total leucocyte count (WBC)
Differential leucocyte count
- neutrophils (Neut)
- lymphocytes (Lymph)
- monocytes (Mono)
- eosinophils (Eos)
- basophils (Bas)
Prothrombin time (CT)
Platelet count (PLT)
Activated partial thromboplastin time (APTT)
Reticulocyte count* (Retic)

*Blood film will be prepared but only examined at Study Director’s discretion

Blood Chemistry
Urea Inorganic phosphorus (P)
Glucose Aspartate aminotransferase (ASAT)
Total protein (Tot.Prot.) Alanine aminotransferase (ALAT)
Albumin Alkaline phosphatase (AP)
Albumin/Globulin (A/G) ratio (by calculation) Creatinine (Creat)
Sodium (Na+) Total cholesterol (Chol)
Potassium (K+) Total bilirubin (Bili)
Chloride (Cl-) Bile acids
Calcium (CaH)
Sacrifice and pathology:
On completion of the dosing period all surviving animals were killed by intravenous overdose of a suitable barbiturate agent followed by exsanguination.
All animals were subjected to a full external and internal examination, and any macroscopic abnormalities were recorded.

Gross Examination
Full external and internal macroscopic examination of all animals.

Organ Weights
The following organs, removed from animals that were killed at the end of the study, were dissected free from fat and weighed before fixation:
Adrenals Ovaries
Brain Spleen
Epididymides Testes
Heart Thymus
Kidneys Uterus
Liver

Histopathology
Samples of the following tissues were removed from all animals and preserved in buffered 10% formalin, except where stated:
Adrenals Ovaries
Aorta (thoracic) Pancreas
Bone & bone marrow (femur including stifle joint)• Pituitary
Bone & bone marrow (sternum) Prostate
Brain (including cerebrum, cerebellum and pons) Rectum
Caecum Salivary glands (submaxillary)
Colon Sciatic nerve
Duodenum Seminal vesicles
Epididymides ♦ Skin
Esophagus Spinal cord (cervical, mid-thoracic
Eyes* and lumbar)
Gross lesions Spleen
Heart Stomach
Ileum (including Peyer’s patches) Testes ♦
Jejunum Thymus
Kidneys Thyroid/Parathyroid
Liver Tongue•
Lungs (with bronchi) # Trachea
Lymph nodes (mandibular and mesenteric) Urinary bladder
Mammary glands Uterus (with cervix)
Muscle (skeletal)• Vagina
• Retained only and not processed
* Eyes fixed in Davidson’s fluid
♦ Preserved in Modified Davidson’s fluid
# Lungs were inflated to approximately normal inspiratory volume with buffered 10% formalin before immersion in fixative
• Retained only and not processed

All tissues were dispatched to the Test Site (Propath UK Ltd, Willow Court, Netherwood Road, Rotherwas, Hereford, HR2 6JU) for processing (Principal Investigator: N Fower). All tissues from control and 1000 mg/kg bw/day dose group animals were prepared as paraffin blocks, sectioned at a nominal thickness of 5 µm and stained with Hematoxylin and Eosin for subsequent microscopic examination. Any macroscopically observed lesions were also processed.
Since there were indications of treatment-related changes, examination was subsequently extended to include similarly prepared sections of liver and thyroid gland (both sexes), kidney (males only) from animals in the low and intermediate groups.

Pathology
Microscopic examination was conducted by the Study Pathologist (W Henderson). A peer review of the findings observed was conducted by V Mowat at Envigo CRS Limited, Woolley Road, Alconbury, Huntingdon, Cambridgeshire, PE28 4HS. A complete histopathology phase report is presented in Annex 1 and represents the consensus view of both pathologists.
Statistics:
Data Evaluation
Data were processed to give summary incidence or group mean and standard deviation values where appropriate. All data were summarized in tabular form.

Statistical Analysis
Where considered appropriate, quantitative data was subjected to statistical analysis to detect the significance of intergroup differences from control; statistical significance was achieved at a level of p<0.05. Statistical analysis was performed on the following parameters:
Grip Strength, Motor Activity, Body Weight Change, Hematology, Blood Chemistry, Absolute Organ Weights, Body Weight-Relative Organ Weights.

Data were analyzed using the decision tree from the ProvantisTM Tables and Statistics Module as detailed as follows:
Where appropriate, data transformations were performed using the most suitable method. The homogeneity of variance from mean values was analyzed using Bartlett’s test. Intergroup variances were assessed using suitable ANOVA, or if required, ANCOVA with appropriate covariates. Any transformed data were analyzed to find the lowest treatment level that showed a significant effect using the Williams Test for parametric data or the Shirley Test for non-parametric data. If no dose response was found but the data shows non-homogeneity of means, the data were analyzed by a stepwise Dunnett’s (parametric) or Steel (non-parametric) test to determine significant difference from the control group. Where the data were unsuitable for these analyses, pair-wise tests was performed using the Student t-test (parametric) or the Mann-Whitney U test (non-parametric).

Probability values (p) are presented as follows:
p<0.01 **
p<0.05 *
p>0.05 (not significant)
Description (incidence and severity):
Incidences of increased salivation were evident in animals of either sex treated with 300 or 1000 mg/kg bw/day throughout the treatment period and, to a lesser extent, in males treated with 100 mg/kg bw/day. Observation of this nature are commonly observed following the oral administration of an unpalatable or slightly irritant test item and, in isolation, are considered not to be associated with systemic toxicity.

Incidental findings included two males and one female treated with 1000 mg/kg bw/day, and two males treated with 300 mg/kg bw/day showed sporadic instances of noisy respiration during the treatment period. Isolated instances of hunched posture, staining around the mouth and scab formations followed by fur loss were also evident at 1000 mg/kg bw/day.
Mortality:
mortality observed, non-treatment-related
Description (incidence):
There were two unscheduled deaths on the study; two control females.

On Day 38 of treatment, one control female (No. 14) was killed in extremis due to a physical injury to the tail (55mm of skin was missing). There were no clinical signs or body weight issues prior to death. There were no further macroscopic findings at necropsy.

A further control female (No. 16) died during the blood sampling procedure on Day 90 of treatment. There were no clinical signs or macroscopic necropsy findings.
Description (incidence and severity):
There were no adverse effects to body weight development at 100, 300 or 1000 mg/kg bw/day.

Males at 1000 mg/kg bw/day showed comparable body weight gains to controls during the first three weeks of treatment. For the majority of the remaining treatment period these males showed statistically significantly lower (p<0.05 - p<0.01) group mean body weight gains compared to controls, as a number of animals showed low body weight gains during this time. This resulted in overall body weight gains to be 16% lower than controls, as all the animals showed body weight gains this reduction was considered to be associated with biological variation.

At 300 mg/kg bw/day, males also showed some fluctuation in body weight gains during the treatment period. These fluctuations resulted in overall body weight gains to be slightly lower (5%) than controls.

Females treated with 300 or 1000 mg/kg bw/day generally showed similar body weight gains to controls, however, the overall body weight gain for these animals was 7% and 3% lower than controls.

Animals of either sex treated with 100 mg/kg bw/day generally showed no effects to treatment in relation to controls. On some occasions these animals exceeded the weights gains of the controls. Therefore the overall body weight gains were 15% and 7% higher than controls (males and females respectively).
Description (incidence and severity):
There were no adverse effects detected for food consumption or food conversion efficiency at 100, 300 or 1000 mg/kg bw/day.
Description (incidence and severity):
Gravimetric measuring of water intake was performed during weeks 1, 2, 10 and 11 of treatment. An increase in water intake was apparent in animals of either sex treated with 1000 mg/kg bw/day of approximately 25%. This would correlate with the frequency and severity of the increased salivation in these animals.
Description (incidence and severity):
Ophthalmoscopic examination of surviving animals of both sexes from the control and animals from the 1000 mg/kg bw/day dose group during Week 12 of the treatment period did not indicate any treatment-related differences.
Description (incidence and severity):
At 1000 mg/kg bw/day, males showed a statistically significant reduction in hemaglobin (Hb) (p<0.01), erythrocyte count (RBC) (p<0.05) and hematocrit (Hct) (p<0.05) compared to controls. The majority of the individual values for each parameter were below the background control ranges which may indicate hemolytic anemia influenced by the histopathological changes to the liver.

There was considered to be no toxicological significant differences in hematology parameters for both sexes at 100 or 300 mg/kg bw/day or for females at 1000 mg/kg bw/day. Females treated with 100 mg/kg bw/day showed a statistically significant increase (p<0.05) in mean corpuscular hemaglobin concentration (MCHC) compared to controls. All individual values were within the background control ranges; albeit at the upper end of the range which could have influenced the statistical significance and as there were no histopathological correlates, it is considered that this finding is of no toxicological significance.
Description (incidence and severity):
All treatment dose groups for males and females showed an increase in bilirubin (p<0.05 – p<0.01) with the exception of 100 mg/kg bw/day females. Animals of either sex did not show a dose related response and the majority of individual values were within the background control ranges. Two male and three female control values were actually below historical control values. However, increased bilirubin can be associated with the reductions in Hb, Hct and RBC in the 1000 mg/kg bw/day males.

At 1000 mg/kg bw/day males displayed an increase in alkaline phosphatase (AP) and bile acid (p<0.01 and p<0.05, respectively) when compared to controls. The majority of individual values were within the background control ranges, however, these elevations may be associated to the histopathological changes of the liver.

Males treated with 100 or 300 mg/kg bw/day showed a statistically significant reduction in albumin/globulin ratio (p<0.05) without a dose related response. The majority of the individual values were below the background control ranges and without a similar response at the higher dose level, this finding is considered to be of no toxicological significance.

Females treated with 300 or 1000 mg/kg bw/day showed a reduction in urea (p<0.05) in a dose related manner. The majority of individual values were within the background control range and with no histopathological correlates this finding was considered to be of no toxicological importance. The 1000 mg/kg bw/day females also had a reduction in phosphorus (p<0.05) in a dose related response, the majority of individual values were within the background control ranges; however, four control values were above these ranges and may influenced the statistical significance attained due to the higher group mean of the controls. Therefore the significance of this finding is considered to be of no toxicological importance.
Description (incidence and severity):
A number of animals treated at 1000 mg/kgbw/day showed sporadic instances of increased salivation during behavioral assessments in the treatment period with a range of severity from slight to extreme. These observations correlate with the daily clinical observations evident at this dosage. In isolation one female treated at 1000 mg/kg bw/day showed hunched posture during these assessments on Weeks 3 to 6 and exhibited decreased respiratory rate during Week 3.

No observations were detected for animals treated with 100 or 300 mg/kg bw/day.

There were no toxicological changes in the functional parameters measured at 100, 300 or 1000 mg/kg bw/day.

Females treated with 100 mg/kg bw/day showed a statistically significant increase (p<0.05) in overall motor activity. Without similar effects at the higher dose levels and in the absence of any clinical signs of neurotoxicity, the intergroup difference was considered not to be of toxicological importance.

Intergroup differences observed in the scores for sensory reactivity did not indicate any effect of treatment for either sex at 100, 300 or 1000 mg/kg bw/day.
Description (incidence and severity):
Kidney: Males treated with 300 or 1000 mg/kg bw/day showed an increase (p<0.05 and p<0.01, respectively) in both absolute and relative kidney weights compared to controls. The individual values for one and eight males (300 or 1000 mg/kg bw/day, respectively) showed absolute kidneys weights were above the background control ranges. The values for relative kidney weights showed that two and all ten males treated with 300 and 1000 mg/kg bw/day, respectively were above the background control ranges.
An increase was also evident in the corresponding female kidney weights at 300 and 1000 mg/kg bw/day (p<0.01) compared to controls. The individual absolute values showed that 2/10 kidneys weights from each dose group were above the background control ranges, showing a dose related response. Relative values also showed a dose related increase with four and eight females exceeding the background control ranges. The increase may be related to the increase of water intake but with no histopathological correlates this finding is considered to be of no toxicological significance.

Liver: All male treated dose groups showed an increase (p<0.05 - p<0.01) in absolute liver weight compared to controls, without a dose relationship present. The individual values of five, four and seven males (100, 300 and 1000 mg/kg bw/day, respectively) showed their liver weights were above the background control ranges. A further review of these liver weights relative to terminal body weight indicated six, eight and all ten males exceeded the background control ranges (100, 300 and 1000 mg/kg bw/day, respectively) although one control male value was also above historical control values. The corresponding females treated with 100, 300 or 1000 mg/kg bw/day also showed an increase (p<0.05 - p<0.01) in liver weights both absolute and relative to terminal body weight in a dose related response. Absolute individual values for females treated with 100 or 300 mg/kg bw/day were all within the background control ranges and all 1000 mg/kg bw/day values were above this range. The relative individual values showed that two, five and all ten females (100, 300 and 1000 mg/kg bw/day, respectively). The increase in liver weight for both males and females at 1000 mg/kg bw/day is considered to be associated with the histopathological changes.

Testes: At 1000 mg/kg bw/day males showed a statistically significant increase (p<0.05) in testis weights compared to controls for both absolute and relative organ weights. The individual values indicated that 3/10 and 6/10 values were above the normal background ranges for absolute and relative weights, respectively and with no histopathological correlates this finding was considered to be of no toxicological significance. It is also noted that 3/10 control absolute testis weights were above historical control values.
Description (incidence and severity):
Kidney
Increased hyaline droplets, granular casts and multifocal basophilic tubules or nephropathy were present in all males treated with 1000 mg/kg bw/day. The hyaline droplet formation extended to all males at 300 mg/kg bw/day with 5/10 males also showing granular casts and tubular basophilia. Hyaline droplet formation was seen in 4/10 males at 100 mg/kg bw/day. Hyaline droplet accumulation is specific to the male rat and is not generally considered to be significant in man. However, multifocal basophilic tubules/nephropathy and granular casts, generally considered to be associated with the hyaline droplet accumulation, are considered to be adverse.

Liver
Hepatocellular hypertrophy, mainly in the centrilobular area was present in 4/10 males and 5/10 females treated with 1000 mg/kg bw/day. One male at 100 mg/kg bw/day was also found to have this condition. These changes are suggestive of an adaptive response to mixed function oxidase induction in the liver and correlates with the increase in organ weights

Thyroid Glands
Hypertrophy of the follicular epithelium was present in 6/10 males and 5/10 females treated with 1000 mg/kg bw/day. It was also observed amongst 6/10 males and 1/10 females at 300 mg/kg bw/day and 3/10 males and 1/10 females at 100 mg/kg bw/day. The hypertrophy was considered likely to be linked to the histopathological change in the liver where the underlying mechanism is considered to be increased hepatic clearance of thyroid hormones, causing compensatory hypertrophy of follicular cells.
Key result
Dose descriptor:
NOAEL
Effect level:
100 mg/kg bw/day (actual dose received)
Based on:
test mat.
Sex:
male
Basis for effect level:
histopathology: non-neoplastic
Key result
Dose descriptor:
NOAEL
Effect level:
1 000 mg/kg bw/day (actual dose received)
Based on:
test mat.
Sex:
female
Basis for effect level:
other: No adverse effect
Critical effects observed:
not specified

KEY TO TABLES AND APPENDICES

M       Male

F       Female

Pre       Immediately before dosing

Post       Post dosing (up to 30 minutes)

1h       One hour post dosing

A.M.       ante meridiem

S.D.       Standard deviation

N       Number of animals

Abs Gain       Absolute body weight gain between base period and end of the analysis period

% Gain       Percentage body weight gain between base period and end of the analysis period

% Food Efficiency       

Statistical Footnotes:

*       Significantly different from control group p<0.05

**       Significantly different from control group p<0.01

n       Data not appropriate for statistical analysis

      

Organ Weights Footnotes:

Epididys       Epididymides

Bodywt       Body weight

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS

1.       NEUROLOGIC

These parameters are the first to be evaluated when the animal is placed in the arena:

1.1       Transfer Arousal (Time to Movement) and Locomotion

-2 = animal stays in one place

-1 = slow, deliberate movement

0 = moderate, undisturbed investigation of environment

1 = active progression around arena

2 = darting movements

1.2       Tail Elevation

0 = flattened

1 = rigidly horizontally extended

2 = rigidly diagonally elevated

3 = rigidly vertical

4 = diagonally retrograde (past vertical)

2.       GAIT AND CO-ORDINATION

Tiptoe       Hindlimbs raised on tiptoe during movement

High stepping       Forelimbs lifted high during movement

Spastic       Shuffling of limbs

Waddling       Lateral movements

Dysmetric       Unco-ordinated movement with tremors

Splayed       Thighs splayed outwards, animal appears crouched

Scissor       Forelimbs cross over when extended

Ataxic

Lack of co-ordinated movement of trunk, pelvis and limbs.

Observation graded:       Slight

                    Moderate (does not fall)

                    Extreme (falls repeatedly)

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS (CONTINUED)

3.       CNS EXCITATION

3.1       Tremors

These are general involuntary movements of the muscles

Exertion       only occurs during movement

Rest       only occurs when animal is resting

Whole body       

Head only       

Body only       

Tail only       

When present, any observation is also graded:

Slight

Moderate

Extreme

3.2       Twitches

Identified as brief, coarse jerks of body or limbs - observation graded:

Slight

Moderate

Extreme

3.3       Convulsions

Clonic       Convulsions with alternate contraction and relaxation of muscles

Running excitement       Often accompanied by clonic convulsions

Champing       Clonus of the paws only

Hopping       Animal repeatedly “hops” into the air

Asphyxeal       Terminal convulsion, results in death from respiratory failure

Tonic       Seizure in which the head, body and limbs are arched backwards

Emprosthotonus       Seizure where the head, body and limbs are arched forwards

      

3.4       Bizarre Behavior

Any bizarre behavior is recorded using a unique code.

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS (CONTINUED)

4.       AUTONOMIC

Salivation*       Excessive visible wetness around the mouth

Pilo-erection*       Fur stands up - marked cases are described as “puff ball” appearance

Exophthalmia       Bulging eyes

Lachrymation       Tear staining (clear fluid)

Chromodacryorrhea (red/pink fluid)

Hyperthermia       

Hypothermia       

Skin color*       Blue (cyanotic)

Redness of extremities

Skin pallor

Respiration       Decreased respiratory rate

      Gasping

      Increased rate

      Labored

      Noisy

Palpebral closure       Degree of eyelid closure e.g. ptosis - observation is graded:

Slight

Moderate

Severe

Urination and defecation       During the study this can only be observed as urogenital wetness and/or diarrhoea.  In the open arena, the number of occasions that the animal defecates/urinates is recorded

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS (CONTINUED)

5.       MANIPULATIVE TESTS

Performed in the open arena:

5.1       Grasp Response

The animal is grasped around the body and its reaction is scored:

0 = no response

1 = animal struggles slightly but becomes passive

2 = animal repeatedly struggles with/without vocalization

3 = animal struggles violently with/without vocalization

4 = animal attempts to bite operator

5.2       Vocalization

The number of vocalizations exhibited by the animal during handling.

5.3       Toe Pinch

On handling one toe of a hindfoot is lightly pressed with a pair of forceps:

-3 = no response

-2 = animal shows awareness of actions

-1 = withdrawal

0 = rapid withdrawal with single vocalization

1 = rapid withdrawal with multiple vocalizations

5.4       Tail Pinch

Whilst animal is in the arena, the end of the tail is lightly pressed with forceps:

-2 = no response

-1 = animal freezes/shows awareness of grasping

0 = animal attempts to escape/struggles with none or single vocalization

1 = animal struggles violently with multiple vocalizations

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS (CONTINUED)

5.5       Finger Approach

Whilst animal is in the arena the operator moves one finger towards the animal:

-1 = animal is oblivious to approach

0 = animal is aware of finger but is unmoved

1 = head sways from side to side

2 = moves towards finger

3 = investigates finger by moving onto it

5.6       Touch Escape

Whilst animal is in the arena the operator runs his finger down the body of the animal:

-2 = no response

-1 = animal twitches ears, investigates finger

0 = animal crouches

1 = animal moves away but is unhurried

2 = animal moves away as if startled

5.7       Pupil Reflex

The animal is placed in a darkened area to allow the pupils to dilate.  A light beam is shone into each eye separately and the pupil is observed for immediate constriction.

The response recorded:

-2 = no response

-1 = sluggish

0 = normal

KEY TO SCORING SYSTEM AND EXPLANATION FOR BEHAVIORAL ASSESSMENTS AND SENSORY REACTIVITY TESTS (CONTINUED)

5.8       Blink Reflex (Palpebral Closure)

The operator attempts to touch the eye of the rat, the response is recorded:

-2 = no response

-1 = sluggish

0 = normal blink reflex

1 = rapid or repeated eye blink

5.9       Startle Reflex

A sharp sudden noise is produced by a noise generator or finger snap or similar. Each animal is held lightly but firmly facing the origin of the noise. The response is recorded:

-1 = no response

0 = normal

1 = hyper-responsive

FIGURES

Figure 1       Group Mean Body Weights for Males

Figure 2       Group Mean Body Weights for Females

Figure 3       Group Mean Food Consumptions for Males

Figure 4       Group Mean Food Consumptions for Females

This page has intentionally been left blank

TABLES

Table 1       Summary Incidence of Daily Clinical Observations

                                                Day Numbers Relative to Start Date

Sex: Male

                                          Group 1                Group 2          Group 3          Group 4

                                 0(Control)              100  mg/kg bw/day  300  mg/kg bw/day  1000 mg/kg bw/day

                                                                 

Scheduled kill                                                                                                

       Number of Animals                    10                     10               10               10      

       Days from ƒ to                     91  91                 91  91           91  91           91  91    

                                                                                                             

Increased salivation                                                                                          

       Number of Animals                     .                      9               10               10      

       Days from ƒ to                        .                   18  90            2  90            1  90    

                                                                                                             

Noisy respiration                                                                                            

       Number of Animals                     .                      .                2                2      

       Days from ƒ to                        .                      .             56  78           80  89    

                                                                                                             

Hunched posture                                                                                              

       Number of Animals                     .                      .                .                1      

       Days from ƒ to                        .                      .                .             40  40    

Table 1 (continued)       Summary Incidence of Daily Clinical Observations

                                               Day Numbers Relative to Start Date

Sex: Female

                                          Group 1                Group 2          Group 3          Group 4

                                 0(Control)              100  mg/kg bw/day  300  mg/kg bw/day  1000 mg/kg bw/day

                                                                 

Damaged Tail                                                                                                  

       Number of Animals                     1                      .                .                .      

       Days from ƒ to                     38  38                    .                .                .      

                                                                                                             

Scab#                                                                                                        

       Number of Animals                     .                      .                .                2      

       Days from ƒ to                        .                      .                .             63  68    

                                                                                                             

Killed `in extremis'                                                                                          

       Number of Animals                     1                      .                .                .      

       Days from ƒ to                     38  38                    .                .                .      

                                                                                                             

Scheduled kill                                                                                                

       Number of Animals                     8                     10               10               10      

       Days from ƒ to                     91  91                 91  91           91  91           91  91    

                                                                                                             

Found dead                                                                                                    

       Number of Animals                     1                      .                .                .      

       Days from ƒ to                     90  90                    .                .                .      

                                                                                                             

Staining around the mouth                                                                                    

       Number of Animals                     .                      .                .                1      

       Days from ƒ to                        .                      .                .             63  63    

                                                                                                             

Increased salivation                                                                                          

       Number of Animals                     .                      .               10               10      

       Days from ƒ to                        .                      .              6  90            1  90    

# = Scab on back or dorsal surface  

Table 1 (continued)       Summary Incidence of Daily Clinical Observations

                                               Day Numbers Relative to Start Date

Sex: Female

                                          Group 1                Group 2          Group 3          Group 4

                                 0(Control)              100  mg/kg bw/day  300  mg/kg bw/day  1000 mg/kg bw/day

                                                                 

Noisy respiration                                                                                            

       Number of Observations                .                      .                .                4      

       Number of Animals                     .                      .                .                2      

       Days from ƒ to                        .                      .                .             20  74    

                                                                                                             

Generalised fur loss                                                                                          

       Number of Observations                .                      .                .               14      

       Number of Animals                     .                      .                .                2      

       Days from ƒ to                        .                      .                .             69  75    

Table 2       Summary Incidence of Behavioral Assessments (Observations)

                                   Day Numbers Relative to Start Date

Group                                                  

(Sex)   Clinical Sign                  Severity    -1     7    14    21    28    35    42    49    56    63    70    77    84    89

 1(M)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

                                                                                                                                 

 1(F)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10     9     9     9     9     9     9     9     9

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10     9     9     9     9     9     9     9     9

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day

Table 2 (continued)       Summary Incidence of Behavioral Assessments (Observations)

                                  Day Numbers Relative to Start Date

Group                                                  

(Sex)   Clinical Sign                  Severity    -1     7    14    21    28    35    42    49    56    63    70    77    84    89

 2(M)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

                                                                                                                                 

 2(F)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day

 

Table 2 (continued)       Summary Incidence of Behavioral Assessments (Observations)

                                  Day Numbers Relative to Start Date

Group                                                  

(Sex)   Clinical Sign                  Severity    -1     7    14    21    28    35    42    49    56    63    70    77    84    89

 3(M)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

                                                                                                                                 

 3(F)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day

 

Table 2 (continued)       Summary Incidence of Behavioral Assessments (Observations)

                                  Day Numbers Relative to Start Date

Group                                                  

(Sex)   Clinical Sign                  Severity    -1     7    14    21    28    35    42    49    56    63    70    77    84    89

 4(M)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10     8    10    10    10    10    10    10     9    10    10    10    10

                                                                                                                                 

       Autonomic ƒ Salivation         Slight      .     .      2    .     .     .     .     .     .      1    .     .     .     .

                                      TOTAL       .     .      2    .     .     .     .     .     .      1    .     .     .     .

                                                                                                                                 

 4(F)  ANIMALS ALIVE                              10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10    10

       ANIMALS NORMAL                             10    10    10     5     6     7     8     8     8     9     9    10    10    10

                                                                                                                                 

       Respiration ƒ Decreased Rate   Present     .     .     .      1    .     .     .     .     .     .     .     .     .     .

                                      TOTAL       .     .     .      1    .     .     .     .     .     .     .     .     .     .

                                                                                                                                 

       Autonomic ƒ Salivation         Slight      .     .     .     .      1     1     1     1     1    .     .     .     .     .

                                      Moderate    .     .     .      1     1    .     .     .      1     1     1    .     .     .

                                      Extreme     .     .     .      4     2     2     1     1    .     .     .     .     .     .

                                      TOTAL       .     .     .      5     4     3     2     2     2     1     1    .     .     .

                                                                                                                                 

       Hunched posture                Present     .     .     .      1     1     1     1    .     .     .     .     .     .     .

                                      TOTAL       .     .     .      1     1     1     1    .     .     .     .     .     .     .

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

                                                                                                                                 

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day

 

Table 3       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                   

                                                 Day: ƒ1 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.1       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.3       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.2      0.2       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.6       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: ƒ1 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.1       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.3       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                  Day: 7 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.1      0.2       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.4       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.1       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.3       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                  Day: 7 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.7      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 14 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 14 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.6      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.5      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 21 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 21 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 28 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 28 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 35 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 35 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 42 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 42 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.7      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 49 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 49 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 56 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 56 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.7      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 63 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 63 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 70 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 70 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 77 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 77 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 84 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.1    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.3    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 84 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 89 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(M)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(M)    Mean         0.0    0.2      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.4      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(M)    Mean         0.0    0.1      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.3      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 3 (continued)       Group Mean Behavioral Assessments (Scores)

                                                                                                                                 

                                                 Day: 89 Relative to Start Date                                                    

                                                                                                                                   

                                                       Transfer  Urinƒ   Defƒ    Tail elƒ                                          

                                        Group          arousal   ation  ecation  evation                                          

                                       (Sex)                                                                                      

                                                                                                                                   

                                       1(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N            9      9        9         9                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       2(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       3(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                       4(F)    Mean         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               S.D.         0.0    0.0      0.0       0.0                                          

                                               N           10     10       10        10                                            

                                        ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                                          

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 4       Group Mean Functional Test Values and Standard Deviations

                                                                                                                                                             

                                     Test 1    Test 1    Test 2    Test 2    Test 3    Test 3   Overall    Overall   Last 20%  Last 20%                      

                     Group          Forelimb  Hindlimb  Forelimb  Hindlimb  Forelimb  Hindlimb  activity   mobile    activity  mobile                        

                    (Sex)           g         g         g         g         g         g                                                                      

                                                                                                                                                             

                    1(M)    Mean       588.8     333.9     788.2     358.3     831.7     253.1     452.2       0.0n      12.0       0.0n                      

                            S.D.       187.8     109.2     453.9     104.0     392.6     113.3      99.5       0.0       20.9       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    2(M)    Mean       777.4     402.5     817.4     351.6     665.6     299.8     535.1       0.0n      25.3       0.0n                      

                            S.D.       300.4     140.8     429.3     162.5     252.2     156.1     141.3       0.0       33.3       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    3(M)    Mean       558.4     371.1     731.0     345.9     707.1     270.2     522.2       0.0n      17.7       0.0n                      

                            S.D.       207.2     217.1     386.7     183.2     345.2      84.0     109.7       0.0       15.4       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    4(M)    Mean       604.7     271.5     636.3     291.6     687.8     213.3     460.4       0.0n      53.3       0.0n                      

                            S.D.       342.9     122.4     262.0     124.1     357.7      96.2     107.7       0.0       63.5       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                         

                                                                                                                                     

                                                                                                                                                             

General Footnote: Unit = Time (seconds) for Motor Activity Assessments                                                                                        

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day            

Table 4 (continued)       Group Mean Functional Test Values and Standard Deviations

                                                                                                                                                             

                                     Test 1    Test 1    Test 2    Test 2    Test 3    Test 3   Overall    Overall   Last 20%  Last 20%                      

                     Group          Forelimb  Hindlimb  Forelimb  Hindlimb  Forelimb  Hindlimb  activity   mobile    activity  mobile                        

                    (Sex)           g         g         g         g         g         g                                                                      

                                                                                                                                                             

                    1(F)    Mean       905.9     215.4     892.6     368.6     945.1     280.6     531.3       0.0n      53.3       0.0n                      

                            S.D.       225.9     126.3     331.8     167.6     351.0     184.4     116.2       0.0       48.4       0.0                      

                            N            9         9         9         9         9         9         9         9          9         9                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    2(F)    Mean       957.7     332.1     940.8     372.8     957.7     378.0     701.6*      0.0n      50.7       0.0n                      

                            S.D.       205.8     116.8     292.1     213.7     352.7     100.3     131.4       0.0       79.4       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    3(F)    Mean       963.4     236.6     989.2     406.2    1001.7     374.4     564.4       0.0n      47.6       0.0n                      

                            S.D.       279.7     121.1     293.2     134.6     240.4     189.0     100.8       0.0       68.3       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                    4(F)    Mean       761.4     272.1     940.4     360.9     782.3     275.4     480.4       0.0n      51.5       0.0n                      

                            S.D.       324.0     118.9     178.0     202.8     229.3     103.0     126.8       0.0       74.9       0.0                      

                            N           10        10        10        10        10        10        10        10         10        10                        

                     ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ                      

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                         

                                                                                                                                     

                                                                                                                                                             

General Footnote: Unit = Time (seconds) for Motor Activity Assessments                                                                                        

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day          

Table 5       Summary Incidence of Sensory Reactivity Assessments (Scores)

                                                                                                                                                             

                                                  Grasp    Vocalƒ    Toe   Tail    Finger   Touch   Pupil   Blink   Startle                                  

                                  Group          response  isation  pinch  pinch  approach  escape  reflex  reflex  reflex                                    

                                 (Sex)                                                                                                                        

                                                                                                                                                             

                                 1(M)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 2(M)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 3(M)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 4(M)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                  

Table 5 (continued)       Summary Incidence of Sensory Reactivity Assessments (Scores)

                                                                                                                                                             

                                                  Grasp    Vocalƒ    Toe   Tail    Finger   Touch   Pupil   Blink   Startle                                  

                                  Group          response  isation  pinch  pinch  approach  escape  reflex  reflex  reflex                                    

                                 (Sex)                                                                                                                        

                                                                                                                                                             

                                 1(F)    Mean         0.1      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.3      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N            9        9      9      9         9       9       9       9        9                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 2(F)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 3(F)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.1       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.3       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                 4(F)    Mean         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         S.D.         0.0      0.0    0.0    0.0       0.0     0.0     0.0     0.0      0.0                                  

                                         N           10       10     10     10        10      10      10      10       10                                    

                                  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒƒ                                  

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                              

Table 6       Group Mean Body Weight Values

                                                         Body Weights (g)                                                          

                                                         ƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒ                                                          

                                                                                                                                   

                                                        Day Numbers Relative to Start Date                                        

  Group                                                                                                                            

   (Sex)              1       8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85      91    

                                                                                                                                   

 1(M)    Mean      205.5   236.7   260.6   282.5   303.2   319.7   335.5   349.3   360.8   369.7   381.9   392.1   397.5   404.8  

         S.D.        9.6    12.3    14.3    14.8    16.9    18.3    20.8    22.2    21.6    23.2    21.2    23.9    24.2    25.0  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 2(M)    Mean      204.7   242.5   270.7   297.9   321.4   338.3   358.7   373.4   386.2   397.1   408.8   418.8   426.0   435.1  

         S.D.       12.7    15.5    17.1    18.5    20.8    25.2    24.8    25.0    26.3    26.4    26.2    28.1    29.9    31.1  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 3(M)    Mean      203.9   235.1   257.4   279.2   293.9   311.5   325.1   339.1   349.9   360.8   370.4   377.9   384.7   392.9  

         S.D.        7.5    10.9    14.8    14.9    19.2    18.2    18.8    18.8    19.0    20.7    21.2    22.9    26.0    26.3  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 4(M)    Mean      203.2   233.8   258.2   278.1   295.4   310.1   320.8   332.8   341.2   348.4   356.9   362.4   366.4   371.6  

         S.D.        7.2    12.2    17.5    21.2    25.6    26.5    28.0    30.8    30.9    32.6    33.2    34.5    37.4    37.9  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 6 (continued)       Group Mean Body Weight Values

                                                        Body Weights (g)                                                          

                                                         ƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒƒ                                                          

                                                                                                                                   

                                                        Day Numbers Relative to Start Date                                        

  Group                                                                                                                            

   (Sex)              1       8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85      91    

                                                                                                                                   

 1(F)    Mean      165.1   179.7   185.9   196.4   204.8   209.3   213.7   218.1   222.2   226.3   228.3   225.3   229.0   236.1  

         S.D.       11.6    13.7    14.9    16.0    20.1    17.4    19.0    19.5    23.3    22.9    20.0    20.3    22.0    17.9  

         N          10      10      10      10      10      10       9       9       9       9       9       9       9       8    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 2(F)    Mean      166.3   182.8   188.5   200.1   207.2   214.1   219.3   224.6   229.0   231.5   236.0   237.8   239.7   240.0  

         S.D.        9.4     8.9    12.7    12.7    14.8    14.1    14.9    15.1    18.2    17.8    16.3    16.5    18.8    15.5  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 3(F)    Mean      165.2   178.2   188.0   198.0   203.5   207.3   212.4   216.8   219.6   223.3   226.1   224.3   228.1   229.6  

         S.D.        7.9    11.5    15.0    16.6    16.7    17.6    16.1    17.0    18.1    19.1    17.9    19.2    19.0    19.9  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

 4(F)    Mean      162.8   176.1   187.2   200.3   205.4   207.8   214.0   220.0   220.4   224.9   226.5   226.3   229.5   229.9  

         S.D.        8.0    10.7    11.8    12.8    16.3    14.4    15.2    13.8    16.9    15.8    16.8    15.4    18.1    17.3  

         N          10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10    

  ƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  ƒƒƒƒƒƒ  

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 7       Group Mean Body Weight Gains

                                                                  Increase in Body Weight (g)                                                                  

                                                                                                                                                             

                                                                     Day Numbers Relative to Start Date                                                      

                                                                                                                                    Abs       %        

                                                                                                                                    Gain    Gain      

    Group   From:      1        8      15       22      29      36        43      50       57      64       71        78      85       1       1      

   (Sex)     To:       8       15      22       29      36      43        50      57       64      71       78        85      91     91      91        

                                                                                                                                                       

   1(M)     Mean      31.2     23.9    21.9     20.7    16.5    15.8      13.8    11.5      8.9    12.2     10.2       5.4     7.3   199.3    97.0    

            S.D.       4.0      3.8     3.8      2.9     2.5     3.9       3.6     1.8      2.1     4.4      3.4       4.6     2.8    18.9     8.3    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

   2(M)     Mean      37.8*    28.2    27.2*    23.5    16.9    20.4      14.7    12.8     10.9    11.7     10.0       7.2     9.1   230.4   112.6    

            S.D.       3.6      5.4     3.7      4.3     6.5     3.2       4.0     2.7      4.5     3.5      3.4       3.2     3.9    21.9     8.7    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

   3(M)     Mean      31.2     22.3    21.8     14.7    17.6    13.6      14.0    10.8     10.9     9.6      7.5       6.8     8.2   189.0    92.7    

            S.D.       7.9      6.9     5.0      7.6     7.2     4.2       2.7     3.1      3.6     3.0      3.4       6.5     5.7    22.8    10.7    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

   4(M)     Mean      30.6     24.4    19.9     17.3    14.7    10.7**    12.0     8.4*     7.2     8.5*     5.5**     4.0     5.2   168.4    82.7    

            S.D.       6.3      7.0     5.0      6.5     3.3     2.8       5.1     3.1      4.4     2.0      3.8       5.9     3.2    33.5    15.2    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                         

                                                                                                                                     

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                     

                                                                       

                                                                       

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                    

Table 7 (continued)       Group Mean Body Weight Gains

                                                                 Increase in Body Weight (g)                                                                  

                                                                                                                                                             

                                                                     Day Numbers Relative to Start Date                                                      

                                                                                                                                    Abs       %        

                                                                                                                                    Gain    Gain      

    Group   From:      1        8      15       22      29      36        43      50       57      64       71        78      85       1       1      

   (Sex)     To:       8       15      22       29      36      43        50      57       64      71       78        85      91     91      91        

                                                                                                                                                       

   1(F)     Mean      14.6      6.2    10.5      8.4     4.5     5.6       4.4     4.1      4.1     2.0     ƒ3.0       3.7     2.9    69.0    41.4    

            S.D.       5.2      2.7     5.3      7.3     5.3     2.2       5.3     6.7      3.4     4.2      2.9       4.6     3.5    14.4     8.5    

            N         10       10      10       10      10       9         9       9        9       9        9         9       8       8       8      

                                                                                                                                                       

   2(F)     Mean      16.5      5.7    11.6      7.1     6.9     5.2       5.3     4.4      2.5     4.5      1.8       1.9     0.3    73.7    44.4    

            S.D.       5.5      4.8     5.5      4.4     3.9     3.5       5.2     4.0      3.4     4.1      5.8       5.7     6.2    11.2     6.8    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

   3(F)     Mean      13.0      9.8    10.0      5.5     3.8     5.1       4.4     2.8      3.7     2.8     ƒ1.8       3.8     1.5    64.4    38.8    

            S.D.       5.9      7.9     7.8      5.6     4.6     6.0       5.4     3.9      4.7     3.4      5.8       3.7     4.9    14.3     7.9    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

   4(F)     Mean      13.3     11.1    13.1      5.1     2.4     6.2       6.0     0.4      4.5     1.6     ƒ0.2       3.2     0.4    67.1    41.2    

            S.D.       7.3      6.5     5.3      5.5     7.7     5.7       5.3     5.0      5.0     5.5      5.5       5.3     5.4    13.8     8.3    

            N         10       10      10       10      10      10        10      10       10      10       10        10      10      10      10      

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                                                                                                       

                                                                         

                                                                                                                                     

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                     

                                                                       

                                                                       

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day  

Table 8       Group Mean Food Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                       Group  From:     1      8     15     22     29     36     43     50     57     64     71     78     85                            

                      (Sex)    To:      8     15     22     29     36     43     50     57     64     71     78     85     91                            

                                                                                                                                                         

                      1(M)    Mean     20.3   18.7   19.6   20.4   20.6   20.5   20.1   19.4   19.6   19.2   19.9   18.6   18.0                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                      2(M)    Mean     22.7   20.9   21.6   22.0   22.0   21.8   21.3   21.2   21.7   20.7   21.5   20.8   20.5                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                      3(M)    Mean     20.4   19.3   20.0   20.7   20.4   20.2   20.0   19.8   20.0   19.3   19.8   19.1   18.8                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                      4(M)    Mean     19.7   19.7   20.5   20.5   20.5   20.4   20.3   19.8   20.4   20.4   19.8   18.6   19.3                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Food Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                          

Table 8 (continued)       Group Mean Food Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                       Group  From:     1      8     15     22     29     36     43     50     57     64     71     78     85                            

                      (Sex)    To:      8     15     22     29     36     43     50     57     64     71     78     85     91                            

                                                                                                                                                         

                      1(F)    Mean     14.5   13.9   15.7   16.3   15.9   15.0   15.1   15.5   15.6   13.5   14.2   14.6   14.4                          

                              N        10     10     10     10     10     10      9      9      9      9      9      9      9                            

                                                                                                                                                         

                      2(F)    Mean     14.8   14.4   16.1   15.4   15.9   15.3   15.4   15.0   15.3   14.6   14.9   14.6   14.7                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                      3(F)    Mean     14.2   14.2   15.8   16.1   15.1   14.7   14.7   14.6   14.4   13.8   13.9   14.4   14.1                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                      4(F)    Mean     12.8   14.2   15.9   15.9   15.4   14.9   15.1   14.8   14.8   14.1   14.1   14.4   14.2                          

                              N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                            

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Food Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                        

Table 9       Food Efficiency

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                Day Numbers Relative to Start Date                                                

                                                                                                                                   

                                                                                                                             

   Group  From:     1       8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85        

   (Sex)    To:     8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85      91        

                                                                                                                             

  1(M)    Mean    22.0    18.6    16.0    14.5    11.4    11.0     9.9     8.5     6.5     9.1     7.2     4.2     6.7      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  2(M)    Mean    23.8    19.3    18.0    15.3    11.0    13.4     9.9     8.6     7.2     8.1     6.6     4.9     6.3      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  3(M)    Mean    21.8    16.4    15.6    10.1    12.3     9.6    10.0     7.8     7.8     7.1     5.4     4.9     7.4      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  4(M)    Mean    22.1    17.5    13.8    12.0    10.3     7.5     8.4     6.1     5.1     6.0     3.9     3.0     4.5      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 9 (continued)       Food Efficiency

                                                                                                                                 

                                                                                                                                   

                                                Day Numbers Relative to Start Date                                                

                                                                                                                                   

                                                                                                                             

   Group  From:     1       8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85        

   (Sex)    To:     8      15      22      29      36      43      50      57      64      71      78      85      91        

                                                                                                                             

  1(F)    Mean    14.4     6.4     9.5     7.4     4.0     5.3     4.1     3.8     3.8     2.2    ƒ3.1     3.7     3.2      

          N        10      10      10      10      10       9       9       9       9       9       9       9       8        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  2(F)    Mean    15.9     5.5    10.3     6.6     6.2     4.7     5.0     4.1     2.3     4.4     1.7     1.9     0.3      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  3(F)    Mean    13.0     9.4     9.0     4.8     3.6     5.0     4.2     2.8     3.7     2.9    ƒ1.9     3.8     1.6      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

  4(F)    Mean    14.7    11.2    11.9     4.5     2.2     6.1     5.5     0.3     4.4     1.6    ƒ0.3     3.2     0.4      

          N        10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10      10        

                 ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ   ƒƒƒƒƒ      

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                             

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

                                                                                                                                   

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                                                            

                                                             

Table 10       Group Mean Daily Water Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                                 Group  From:     1      2      3      4      5      6      7      8      9     10                                      

                                (Sex)    To:      2      3      4      5      6      7      8      9     10     11                                      

                                                                                                                                                         

                                1(M)    Mean     24.7   22.8   27     24.3   24.9   27.4   25.2   25.1   25.8   24.4                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                2(M)    Mean     24.6   22.6   26     24.7   24.3   26.2   25.3   22.8   24.6   24.9                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                3(M)    Mean     23     21.6   24.7   22.2   22.7   25.7   22.5   22.3   22.6   23.2                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                4(M)    Mean     29.4   28.9   31.1   26.7   26.6   28.4   26.5   28.7   31.5   31.6                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Water Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day  

Table 10 (continued)       Group Mean Daily Water Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                                     Group  From:    11     12     13     14     64     65     66     67     68                                          

                                    (Sex)    To:     12     13     14     15     65     66     67     68     69                                          

                                                                                                                                                         

                                    1(M)    Mean     21.5   24.8   24.9   24.1   24.7   24.2   23     23.1   26                                          

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    2(M)    Mean     21.9   23.8   23.1   23.1   29.4   25.5   26.1   24.9   27.8                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    3(M)    Mean     19.7   25.1   22.8   22     24.4   24.6   23.1   21.9   25.2                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    4(M)    Mean     28.1   31.5   32.4   29.7   34.7   34     34.4   29.5   35.6                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Water Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day          

Table 10 (continued)       Group Mean Daily Water Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                                     Group  From:    69     70     71     72     73     74     75     76     77                                          

                                    (Sex)    To:     70     71     72     73     74     75     76     77     78                                          

                                                                                                                                                         

                                    1(M)    Mean     27.8   23.2   25     26     25.6   22.5   28.5   26     21.1                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    2(M)    Mean     30.7   24.6   26.3   27.7   30.4   24.5   27.1   27.5   23.7                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    3(M)    Mean     38.2   23.4   24.3   25.8   29.9   23.4   25.9   26.8   21.4                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    4(M)    Mean     38.3   28.6   33.4   33.9   33     27.6   30.7   34.5   27.4                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Water Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day                

Table 10 (continued)       Group Mean Daily Water Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                                 Group  From:     1      2      3      4      5      6      7      8      9     10                                      

                                (Sex)    To:      2      3      4      5      6      7      8      9     10     11                                      

                                                                                                                                                         

                                1(F)    Mean     16     19.4   18.7   18.5   19     18.2   21.4   19.4   18.5   16.6                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                2(F)    Mean     17.2   19.3   19.6   18.9   21.3   16.8   19.8   19.5   22.1   16.2                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                3(F)    Mean     16.9   20.3   19.1   20.8   18.7   16.7   18     20.8   19.5   19.6                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                4(F)    Mean     24.2   24.1   22.4   22.9   24.8   21.4   22.3   26.1   27.9   24.1                                    

                                        N        10     10     10     10     10     10     10     10     10     10                                      

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                             

Water Consumption = g/animal/day.                                                            

                                                                                                                                                             

Dose Levels: Group 1 ƒ 0(Control)     Group 2 ƒ 100  mg/kg bw/day    Group 3 ƒ 300  mg/kg bw/day    Group 4 ƒ 1000 mg/kg bw/day    

Table 10 (continued)       Group Mean Daily Water Consumptions

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                             

                                                             Day Numbers Relative to Start Date                                                              

                                                                                                                                                             

                                                                                                                                                         

                                     Group  From:    11     12     13     14     64     65     66     67     68                                          

                                    (Sex)    To:     12     13     14     15     65     66     67     68     69                                          

                                                                                                                                                         

                                    1(F)    Mean     22.5   19.8   16.9   21.1   23.4   22.9   22.3   22.3   30.1                                        

                                            N        10     10     10     10      9      9      9      9      9                                          

                                                                                                                                                         

                                    2(F)    Mean     20.5   18.5   18.7   18.6   19.8   22.3   19.4   18.9   22.3                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    3(F)    Mean     21.2   17.4   17.4   21.5   21.1   18.4   18.9   18.8   22.2                                        

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                    4(F)    Mean     24.9   28.3   25.4   28     25.1   24.7   24.2   27.3   32                                          

                                            N        10     10     10     10     10     10     10     10     10                                          

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                         

                                                                                            &#